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原创 陈燕铭教授课题组 idiabetes 2022-06-18 17:48发表于北京
据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》最新数据显示，我国超过一半的成年人超重或肥胖。众所周知，肥胖会带来一系列健康问题，例如高血压、糖尿病和高脂血症等，肥胖患者发生糖尿病的风险是非肥胖患者的6倍以上。但是，某些肥胖患者似乎比较幸运，他们只是体重较重，血糖、血脂、血压等代谢指标正常，这种人群被专家们简称为“福友”；但也有部分患者很快进展至肥胖合并2型糖尿病（t2dm），即通常所说的“糖友”。针对这个现象，中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科陈燕铭教授团队经过多年的研究，取得了重大发现，下面我们来一一揭示。
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问题一：体重增长怎么演变成糖尿病的呢？
根据近期陈燕铭教授团队联合临床免疫学中心鲁岩副研究员在国际免疫学领域高水平杂志cellular & molecular immunology（if：11.53）发表的原创研究（论文题目：bacteroides ovatus-mediated cd27− mait cell activation is associated with obesity-related t2d progression），单纯性肥胖进展为糖尿病的重要幕后推手为肠道菌群，他们还揭示了加速胰岛β细胞损伤的新机制。论文共同第一作者为内分泌科李月、杨奕、王瑨博士后及临床免疫学中心蔡培宏，中山大学眼科中心魏来教授为共同通讯作者。
问题二：肥胖及糖尿病相关并发症的发生发展的原因是什么？
陈燕铭教授解释道，肥胖引起的胰岛素抵抗是糖尿病患病率持续攀升的重要危险因素，慢性低度炎症在肥胖及糖尿病相关并发症的发生发展中起重要作用。研究显示，肠道菌群与代谢病存在互为因果关系，肥胖症患者的肠道通透性显著增加，某些“有害”细菌可穿过肠道上皮移位，引发机体低度炎症反应，导致胰岛β细胞功能破坏、血糖异常。而通过补充“益生菌”，调节肠道菌群紊乱，影响机体代谢，也成为时下热门的瘦身方式之一。然而，肠道菌群种类繁多，我们对其了解十分有限，到底哪些菌群对代谢“有益”，哪些对代谢“有害”，如何更有针对性的通过干预特定肠道菌群驱动减重，从而改善机体代谢是目前关注的热点。
问题三：幕后推手是怎么揪出来的？
陈燕铭教授带领减重联合团队建立了年龄、性别和体重指数（bmi）相匹配的肥胖患者临床研究队列，其中包括31例单纯性肥胖患者（obh组）和33例肥胖合并t2dm患者（obt2d组）；另外入组24例体重正常的志愿者（hc组）作为对照。研究团队首先通过宏基因组测序技术比较这三组人群血液样本，发现拟杆菌门丰度在“肥胖合并糖尿病组”的外周血中显著增多，进一步细分菌种，发现卵形拟杆菌（bacteroides ovatus）丰度最高。目前已知卵形拟杆菌为一种肠道共生菌，而肥胖人群血液中的紧密连接蛋白zo-1相较体重正常者也显著升高，提示肥胖患者可能存在不同程度的肠道屏障损伤，导致“肠漏”引起的肠菌移位，而卵形拟杆菌是参与t2dm发生发展的关键肠道移位菌。
为进一步解析卵形拟杆菌参与t2dm发病的机制，团队锁定了一种与肠道菌群密切相关的固有类t细胞——黏膜相关恒定t（mait）细胞。mait细胞在人体中分布广泛、含量丰富，能够特异性识别微生物来源b族维生素代谢产物，且能感知多种炎性信号，在多种疾病中发挥重要作用。流式细胞分析表明，伴随肥胖进展为t2dm，mait细胞数量逐渐下降，而炎性因子白细胞介素17（il-17）分泌水平逐渐升高。团队进一步解析mait细胞中潜在致病性功能亚群，发现cd27阴性mait亚群在肥胖合并t2dm组显著上升，其数量与胰岛β细胞功能损伤程度呈负相关，提示该亚群可能参与t2dm的发生发展。
接下来，为验证mait细胞在obt2d患者中的异常变化是否与卵形拟杆菌有关，团队又用该细菌培养物体外刺激外周血mait细胞，发现该细菌的确可以引起cd27阴性mait细胞亚群含量增多，同时能够刺激mait细胞产生il-17，并且卵形拟杆菌对mait细胞的激活是通过tcr依赖途径实现的。
综上所述，本研究通过比较三组参与者的血液样本发现：一种肠道来源的卵形拟杆菌，在“肥胖合并t2dm组”的患者血液中高表达，该菌可刺激mait细胞异常活化，通过分泌il-17，引发机体低度炎症反应，导致β细胞破坏和胰岛素抵抗，继而诱发t2dm。
此前，mait细胞已在小鼠模型上被证实与肥胖引起的t2dm有关，本研究利用临床样本，首次将两种现象结合，从“肠道-免疫-代谢”轴的角度解析单纯性肥胖进展为肥胖合并t2dm的发病机制，为早期预防糖尿病的发生发展提供新思路、新策略。
问题四：为什么不是所有肥胖患者都会得糖尿病？
陈燕铭教授总结道：“我们的研究工作部分解释了为什么有的福友会变成糖友，而有的却不会。特定的肠道菌群和免疫细胞功能状态为肥胖合并t2dm的进展提供了外部条件，提示我们需要精准防控、科学管理体重。”
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